CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Methofill SD, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczuMethofill SD, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczuMethofill SD, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczuMethofill SD, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczuMethofill SD, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczuMethofill SD, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczuMethofill SD, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczuMethofill SD, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczuMethofill SD, 27,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczuMethofill SD, 30 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 wstrzykiwacz z 0,15 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu.1 wstrzykiwacz z 0,20 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu.1 wstrzykiwacz z 0,25 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu.1 wstrzykiwacz z 0,30 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu.1 wstrzykiwacz z 0,35 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu.1 wstrzykiwacz z 0,40 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu.1 wstrzykiwacz z 0,45 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu.1 wstrzykiwacz z 0,50 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu.1 wstrzykiwacz z 0,55 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu.1 wstrzykiwacz z 0,60 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każdy wstrzykiwacz zawiera < 1mmol sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu.

Roztwór przejrzysty, koloru żółtego do brązowego.pH roztworu: 7,0-9,0

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Methofill SD jest wskazany w leczeniu:

- czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów,

- wielostawowych postaci ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów(ang. juvenile idiopathic arthritis, JIA), jeśli leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi(NLPZ) okazało się nieskuteczne,

- ciężkiej, opornej na leczenie łuszczycy, prowadzącej do niesprawności, w której nie uzyskanowystarczającej odpowiedzi na inne rodzaje leczenia, takie jak fototerapia, fotochemioterapia (PUVA)czy retinoidy oraz ciężka łuszczyca stawowa (łuszczycowe zapalenie stawów) u dorosłych pacjentów,

- łagodnej do umiarkowanej postaci choroby Leśniowskiego - Crohna w monoterapii lubw skojarzeniu z kortykosteroidami u dorosłych pacjentów opornych na leczenie lub nietolerujących

tiopuryny.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Methofill SD powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu ipełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Lekarz prowadzący możezdecydować o samodzielnym, podskórnym stosowaniu produktu leczniczego przez pacjenta lubpacjentkę.

Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej technikiwykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczegoMethofill SD należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.

Methofill SD jest podawany tylko raz w tygodniu.

Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że produkt leczniczy Methofill SD podawany jest tylko razw tygodniu. Zaleca się wybór określonego dnia w tygodniu, jako „dnia podawania leku”.

Eliminacja metotreksatu jest zmniejszona u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni(wysięk opłucnowy, wodobrzusze). Tacy pacjenci wymagają szczególnie starannego monitorowaniaobjawów toksyczności i wymagają zmniejszenia dawki lub, w niektórych przypadkach, przerwaniapodawania metotreksatu (patrz punkty 5.2 i 4.4).

Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu Methofill SD (metotreksat)

W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego zapalenia stawów, łuszczycowegozapalenia stawów, łuszczycy oraz choroby Leśniowskiego-Crohna produkt leczniczy Methofill SD(metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowaniaproduktu Methofill SD (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon.Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego.

Dawkowanie

Dawkowanie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień, podawana podskórnie.Zależnie od indywidualnego nasilenia choroby u poszczególnych pacjentów oraz tolerancji na produktleczniczy, dawkę początkową można stopniowo zwiększać co tydzień o 2,5 mg. Jednak dawki większeniż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, zwłaszczahamowania czynności szpiku kostnego. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływieokoło 4–8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego działania, dawkę należy stopniowo zmniejszaćdo najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej.

Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat z wielostawową postacią młodzieńczego

idiopatycznego zapalenia stawów

Nie stosować produktu leczniczego u dzieci, u których powierzchnia ciała wynosi poniżej 0,75 m2.Jeśli wymagane jest podanie dawki mniejszej niż 7,5 mg należy zastosować inny produkt leczniczy.

Zalecana dawka wynosi 10–15 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) na tydzień. W przypadkach opornychna leczenie dawkę tygodniową można zwiększyć do 20 mg/m2 pc. na tydzień. Jednak po zwiększeniudawki wskazane jest częstsze kontrolowanie stanu pacjenta.

Ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących dożylnego podawania produktu leczniczegodzieciom i młodzieży, podawanie pozajelitowe należy ograniczyć do wstrzykiwań podskórnych.

Pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów należy zawsze kierować do placówekreumatologicznych, specjalizujących się w leczeniu dzieci i młodzieży.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu naniewystarczającą liczbę danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupiepacjentów (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie u pacjentów z ciężkimi postaciami łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów

Zaleca się pozajelitowe podanie próbnej dawki 5–10 mg metotreksatu na tydzień przed rozpoczęciemleczenia w celu oceny idiosynkratycznych reakcji niepożądanych. Zalecana dawka początkowa wynosi7,5 mg metotreksatu raz w tygodniu, podanych podskórnie. Dawkę należy zwiększać stopniowo,nie przekraczając maksymalnej tygodniowej dawki 25 mg metotreksatu. Dawki większe niż 20 mgna tydzień mogą wiązać się ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, zwłaszcza hamowaniaczynności szpiku kostnego. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie około 2–6tygodni. Po uzyskaniu pożądanego działania, dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszejmożliwej skutecznej dawki podtrzymującej.

Maksymalna dawka tygodniowa

Dawka powinna być zwiększona w razie potrzeby, ale nie powinna ona przekraczać maksymalnejzalecanej dawki tygodniowej 25 mg. W kilku wyjątkowych przypadkach zastosowanie większej dawkimoże być klinicznie uzasadnione, nie powinna jednak ona przekraczać maksymalnej dawkitygodniowej 30 mg metotreksatu, ze względu na nasilone działanie toksyczne.

Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego - Crohna

 Leczenie indukujące: 25 mg na tydzień podawane podskórnie

Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie około 8-12 tygodni

 Leczenie podtrzymujące: 15 mg na tydzień podawane podskórnie

Ze względu na brak wystarczającego doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego u dziecii młodzieży nie zaleca się stosowania metotreksatu w leczeniu choroby Lesniowskiego - Crohnaw tej grupie pacjentów.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Methofill SD należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Dawkę należymodyfikować w następujący sposób:

Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka (% dawki należnej do podania) >60 100 %

30-59 50 %

<30 Nie stosować metotreksatu

Patrz punkt 4.3

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością (jeśli w ogóle) u pacjentów z ciężkimi czynnymi lubprzebytymi chorobami wątroby, zwłaszcza poalkoholowymi. Stosowanie metotreksatu jestprzeciwwskazane, jeżeli stężenie bilirubiny wynosi >5 mg/dl (85,5 µmol/l).

Pełna lista przeciwwskazań, patrz punkt 4.3

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na związanez wiekiem osłabienie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie ogólnoustrojowych zasobów kwasufoliowego.

Stosowanie u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze)

U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu możewydłużyć się nawet 4-krotnie, dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub w niektórychprzypadkach odstawienie metotreksatu (patrz punkty 5.2 i 4.4).

Czas trwania leczenia i sposób podawania

Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego zastosowania.Roztwór do wstrzykiwań Methofill SD należy podawać wyłącznie podskórnie.

Całkowity czas trwania leczenia określa lekarz.

Instrukcje dotyczące podania podskórnego, patrz punkt 6.6Należy wykorzystać całą zawartość produktu leczniczego.

Uwaga:

W przypadku zmiany drogi podania z doustnej na parenteralną może być konieczne zmniejszeniedawki ze względu na zmienną biodostępność metotreksatu po podaniu doustnym.

Można rozważyć suplementację kwasu foliowego zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymileczenia.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw punkcie 6.1.

- Ciężka niewydolność wątroby (patrz także punkt 4.2). - Nadużywanie alkoholu.

- Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz także punkty 4.2 i 4.4).- Występujące w wywiadzie choroby układu krwiotwórczego, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość.

- Ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak gruźlica, zakażenie wirusem HIV lub inne niedobory odporności.

- Owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej oraz stwierdzona czynna choroba wrzodowa.- Ciąża, karmienie piersią (patrz także punkt 4.6).

- Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjentów należy wyraźnie poinformować, że produkt leczniczy Methofill SD podaje się raz wtygodniu, a nie codziennie.

Pacjenci poddawani leczeniu powinni pozostawać pod właściwym nadzorem, aby można byłobezzwłocznie wykryć i ocenić możliwe objawy działania toksycznego lub reakcji niepożądanych.Dlatego leczenie metotreksatem powinno być inicjowane i nadzorowane wyłącznie przez lub podnadzorem lekarzy z wiedzą i doświadczeniem obejmującymi stosowanie cytotoksycznych produktówleczniczych z grupy antymetabolitów. Ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet śmiertelnych działań

toksycznych, pacjenci muszą być dokładnie poinformowani przez lekarza o ryzyku i zalecanychśrodkach bezpieczeństwa.

Zalecane badania i środki bezpieczeństwa

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub ponownym jego zastosowaniem po okresie przerwy:

Pełna morfologia krwi z rozmazem oraz ocena liczby płytek krwi, enzymy wątrobowe, bilirubina,albuminy w osoczu, zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej i badania czynności nerek. Jeżeli jest towskazane klinicznie, należy wykluczyć gruźlicę i zapalenie wątroby.

Podczas leczenia (co najmniej raz w miesiącu przez kolejnych sześć miesięcy, a potem przynajmniej

raz na trzy miesiące):

Podczas zwiększania dawki produktu leczniczego należy zawsze rozważyć konieczność zwiększeniaczęstości wykonywania badań kontrolnych

1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych.

2. Pełna morfologia krwi z rozmazem. Wywołane działaniem metotreksatu zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku może wystąpić nagle, nawet po zastosowaniu pozornie bezpiecznych dawek. Każde istotne zmniejszenie liczby leukocytów lub płytek krwi wymaga natychmiastowego przerwania leczenia i wdrożenia odpowiedniego leczenia wspomagającego. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszystkich objawów wskazujących na rozwijające się zakażenie. Pacjenci, którzy jednocześnie przyjmują inne leki o działaniu toksycznym na szpik kostny (np. leflunomid) wymagają ścisłego monitorowania parametrów morfologii krwi i liczby płytek.

3. Badania czynnościowe wątroby. Należy zwrócić szczególną uwagę na objawy zwiastunowe uszkodzenia wątroby. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je natychmiast przerwać, jeśli przed rozpoczęciem lub podczas terapii stwierdzi się nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby we krwi lub w materiale z biopsji. Zaburzenia takie powinny ustąpić w czasie dwóch tygodni; wtedy można ponownie podjąć leczenie, jednak decyzja o wznowieniu leczenia należy wyłącznie do lekarza. W chorobach reumatoidalnych nie udowodniono celowości wykonywania biopsji wątroby do monitorowania działania hepatotoksycznego metotreksatu.

U pacjentów z łuszczycą konieczność wykonywania biopsji wątroby przed i podczas leczeniastanowi przedmiot dyskusji. Konieczne są dalsze badania, które pozwolą ustalić, czy seryjnebadania biochemiczne wątroby lub analiza propeptydu kolagenu typu III są wystarczającymnarzędziem do wykrycia toksycznego działania na wątrobę. Ocenę taką należyzindywidualizować i uwzględniać różnice między pacjentami bez czynników ryzykaa pacjentami z takimi czynnikami ryzyka, jak wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu,utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, choroba wątrobyw wywiadzie, obciążony wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych chorób wątroby,cukrzyca, otyłość, wcześniejsza ekspozycja na leki lub substancje chemiczne o działaniuhepatotoksycznym oraz długotrwałe leczenie metotreksatem lub stosowanie dawekskumulowanych wynoszących co najmniej 1,5 g.

Badanie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy: u 13%–20% pacjentów stwierdza sięprzemijające, dwu- do trzykrotnego zwiększenie aktywności aminotransferaz. Jeśli utrzymujesię wysoka aktywność enzymów wątrobowych, należy rozważyć zmniejszenie dawkimetotreksatu lub przerwanie leczenia.

Ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby, podczas leczenia metotreksatem nie należystosować jednocześnie innych leków działających hepatotoksycznie, chyba że jest to

bezwzględnie konieczne. Należy zaniechać lub znacznie ograniczyć spożywanie alkoholu (patrz

punkt 4.5.). U pacjentów jednocześnie przyjmujących inne produkty lecznicze o działaniuhepatotoksycznym (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować aktywność enzymówwątrobowych. Dotyczy to również jednoczesnego stosowania produktów leczniczycho toksycznym działaniu na szpik kostny.

4.Czynność nerek należy kontrolować w oparciu o wyniki badań czynności nerek i wyniki badania ogólnego moczu (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego w przypadku niewydolności tego narządu można spodziewać się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych.

Podejrzenie zaburzeń czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) wymagaczęstszego prowadzenia badań. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji, gdy jednocześniez metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które zaburzają jego wydalanie,powodują uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą szkodliwiedziałać na układ krwiotwórczy. Również odwodnienie może zwiększać działanie toksycznemetotreksatu.

5. Ocena czynności układu oddechowego: Badanie pacjentów pod kątem możliwych zaburzeń czynności płuc i w razie konieczności badania czynności płuc. Schorzenia płuc wymagają szybkiej diagnostyki i zaprzestania terapii metotreksatem. Objawy płucne (zwłaszcza suchy, nieproduktywny kaszel) lub niespecyficzne zapalenie płuc, występujące podczas leczenia metotreksatem może wskazywać na potencjalnie niebezpieczne zmiany w płucach i wymagać przerwania leczenia oraz dokładnego zbadania. Zgłaszano przypadki ostrego lub przewlekłego śródmiąższowego zapalenia płuc, często współistniejącego z eozynofilią i czasami prowadzącego do zgonu. Typowe objawy choroby płuc wywołanej metotreksatem to: gorączka, kaszel, duszność, hipoksemia oraz nacieki zapalne w badaniu RTG płuc. Mimo odmiennego obrazu klinicznego należy wykluczyć zakażenie.

Objawy te mogą wystąpić przy wszystkich dawkach.

Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatuw leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może byćrównież związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymichorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczneprzeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania.

6.Ze względu na swoje działanie na układ odpornościowy metotreksat może zaburzać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku obecności nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na możliwość uczynnienia. Nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami w trakcie terapii metotreksatem.

U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą ujawniać się chłoniaki złośliwe. W takimprzypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, koniecznejest wdrożenie chemioterapii.

Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie antagonistów kwasu foliowego (np. trymetoprym/sulfametoksazol), może w rzadkich przypadkach powodować ostrą pancytopenię megaloblastyczną.

W trakcie leczenia metotreksatem może uaktywnić się zapalenie skóry wywołane promieniowaniemi oparzenia słoneczne (reakcja „z przywołania”). Ekspozycja na promieniowanie UV podczas leczenia

metotreksatem może nasilać zmiany łuszczycowe.

U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalaniemetotreksatu ulega wydłużeniu. W tej grupie pacjentów konieczna jest ścisła obserwacja objawówtoksyczności oraz zmniejszenie dawki lub niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu. Przedrozpoczęciem leczenia metotreksatem należy opróżnić wysięki opłucnowe i wodobrzusze (patrz punkt

5.2).

Biegunka i wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mogą być skutkiem działaniatoksycznego, wymagającego przerwania leczenia z uwagi na ryzyko krwotocznego zapaleniai perforacji jelit, zagrożonej zgonem.

Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodnemogą zmniejszać skuteczność metotreksatu.

Metotreksat należy stosować jedynie w ciężkiej, opornej na leczenie, powodującej niesprawnośćłuszczycy, nie odpowiadającej na inne metody leczenia, wyłącznie po potwierdzeniu rozpoznania napodstawie badania wycinka i (lub) po konsultacji dermatologicznej.

Zgłaszano przypadki wystąpienia encefalopatii/leukoencefalopatii u pacjentów onkologicznych,otrzymujących metotreksat; nie można tego wykluczyć u pacjentów przyjmujących metotreksatw innych wskazaniach.

Płodność i czynności rozrodcze

Płodność

Informowano, że w czasie leczenia i przez krótki okres po jego zaprzestaniu metotreksat powodujeoligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki u ludzi oraz powoduje zaburzeniapłodności, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę – wydaje się, że objawy teustępują po zakończeniu leczenia.

Działanie teratogenne - ryzyko zaburzeń rozrodczości

U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tegowzględu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwe ryzyko wpływu na rozrodczość,utraty ciąży i wad wrodzonych (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem leku Methofill SD należypotwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przezco najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skutecznąantykoncepcję.

Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn - patrz punkt 4.6.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza że jestpraktycznie wolny od sodu.

Dzieci

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Alkohol, produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym i produkty lecznicze o działaniu

hematotoksycznym.

Ryzyko działania hepatotoksycznego metotreksatu jest zwiększone w przypadku regularnegospożywania alkoholu i jednoczesnego stosowania innych hepatotoksycznych produktów leczniczych(patrz punkt 4.4). Pacjentów jednocześnie przyjmujących produkty lecznicze wykazujące działaniehepatotoksyczne (np. leflunomid) należy objąć ścisłą obserwacją. Należy również brać pod uwagęciężkie działania w przypadku skojarzonego stosowania produktów leczniczych wywołującychtoksyczność hematologiczną (np. leflunomid, azatiopryna, retinoidy, sulfasalazyna). Skojarzonestosowanie leflunomidu i metotreksatu może zwiększać częstość występowania pancytopenii orazobjawów hepatotoksycznych.

Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na foliany, zwiększając ich toksycznośći powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję czy zapalenie jamy ustnej. Pomimo żedziałanie to można osłabić podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowaniapodtlenku azotu i metotreksatu.

Skojarzone stosowanie metotreksatu i retinoidów (np. acytretyna, etretynat) zwiększa ryzykohepatotoksyczności.

Antybiotyki doustne

Antybiotyki doustne (np. tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokimspektrum działania) mogą wpływać na krążenie wątrobowo-jelitowe, poprzez hamowanie wzrostuflory jelitowej lub poprzez supresję metabolizmu bakterii.

Antybiotyki

Antybiotyki (np. penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna) mogą,w pojedynczych przypadkach, zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu. Może to prowadzić dozwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, wystąpienia hematotoksyczności i toksycznychobjawów ze strony przewodu pokarmowego.

Produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami osocza

Metotreksat wiąże się z białkami osocza i może być wypierany przez inne produkty lecznicze wiążącebiałka, np. pochodne kwasu salicylowego, leki hipoglikemizujące, leki moczopędne, sulfonamidy,pochodne difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, kwas p-aminobenzoesowy oraz lekiprzeciwzapalne o kwaśnym odczynie. Jednoczesne stosowanie może nasilać działania toksyczne.

Probenecyd, słabe kwasy organiczne, pirazole oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne

Probenecyd, słabe kwasy organiczne (np. diuretyki pętlowe i pirazole [fenylobutazon]) mogąpowodować spowolnienie wydalania metotreksatu. Można przyjąć, że w efekcie nastąpi zwiększeniestężenia leku w surowicy i nasilenie działań toksycznych na układ krwiotwórczy. Skojarzonestosowanie niewielkich dawek metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych lubsalicylanów może nasilać działania toksyczne.

Produkty lecznicze, które wywierają niekorzystny wpływ na szpik kostny

W przypadku stosowania produktów leczniczych o możliwym szkodliwym działaniu na szpik (np.sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina) należy zwrócić uwagę namożliwość znacznego zaburzenia hematopoezy.

Produkty lecznicze powodujące niedobór kwasu foliowego

Jednoczesne stosowanie produktów powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy,trymetoprym/sulfametoksazol), może nasilać toksyczność metotreksatu. Zatem zaleca się szczególnąostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego.

Produkty zawierające kwas foliowy lub kwas folinowy

Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodnemogą zmniejszać skuteczność metotreksatu.

Inne przeciwreumatyczne produkty lecznicze

Generalnie, nie przewiduje się zwiększenia toksyczności metotreksatu podczas skojarzonegostosowania produktu leczniczego Methofill SD z innymi przeciwreumatycznymi produktamileczniczymi (np. związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna,cyklosporyna).

Sulfasalazyna

Skojarzone stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może zwiększyć skuteczność metotreksatui nasilać działania niepożądane, wskutek hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę.Jednak w licznych badaniach tego rodzaju, działania niepożądane obserwowano sporadycznie.

Merkaptopuryna

Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu, a zatem w przypadku skojarzonegostosowania metotreksatu i merkaptopuryny konieczne może być zmniejszenie dawki.

Inhibitory pompy protonowej

Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu lub pantoprazolu) możeprowadzić do następujących interakcji: jednoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu prowadziłodo wydłużenia wydalania metotreksatu przez nerki; jednoczesne stosowanie

z pantoprazolem spowalniało wydalanie nerkowe metabolitu 7-hydorksymetotreksatu; w jednymprzypadku opisywano bóle i drżenie mięśniowe.

Teofilina

Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas jednoczesnego stosowania teofilinyz metotreksatem należy kontrolować stężenie teofiliny.

Napoje zawierające kofeinę lub teinę

Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinęlub teinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, czarna herbata).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/ Antykoncepcja u kobiet

Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jeststosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przedrozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem idefinitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonująctest ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest touzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wiekurozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży.

Antykoncepcja u mężczyzn

Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, żemetotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznegodziałania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wadrozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień).W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wadrozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek.

W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerkistosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 6 miesięcyod zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasieprzyjmowania metotreksatu i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciumiesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwegowpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzeniaprawidłowego rozwoju płodu.

W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza wpierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne uludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczącychtwarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn).

U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powodujezwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wadwrodzonych.

• Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawkimetotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentekz analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat.

• Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciążyna małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń upacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat.

Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkachpowyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wadwrodzonych.

Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przedzapłodnieniem.

Karmienie piersią

Metotreksat przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ciężkie działania niepożądane,które mogą wystąpić u karmionego noworodka stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazanew okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). W związku z tym przed rozpoczęciem i w trakcieleczenia należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że uludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się,że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

W trakcie leczenia mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, np. zmęczeniei zawroty głowy. Produkt leczniczy Methofill SD wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ nazdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najistotniejsze, ciężkie działania niepożądane metotreksatu obejmują zahamowanie czynności szpikukostnego, działanie toksyczne na płuca, hepatotoksyczność, nefrotoksyczność, neurotoksyczność,incydenty zatorowo-zakrzepowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona.

Najczęściej występujące (bardzo często) działania niepożądane metotreksatu obejmują zaburzenia zestrony układu pokarmowego (np. zapalenie żołądka, niestrawność, ból brzucha, nudności, utrataapetytu) i nieprawidłowe badania czynności wątroby (np. zwiększenie aktywności AlAT, AspAT,zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej). Inne, częstowystępujące działania niepożądane to leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, ból głowy,zmęczenie, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często ztowarzyszącą eozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, osutka, rumień i świąd.

Najistotniejsze działania niepożądane obejmują supresję układu krwiotwórczego i zaburzeniaze strony układu pokarmowego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W opisie działań niepożądanych stosuje się następujące przedziały częstości występowania:Bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do < 1/100),rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często: Zapalenie gardła.

Rzadko: Zakażenie (w tym reaktywacja nieaktywnego, przewlekłego zakażenia), posocznica,zapalenie spojówek.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Bardzo rzadko: Opisywano pojedyncze przypadki chłoniaków, które w wielu przypadkach uległyregresji po odstawieniu metotreksatu. W niedawno przeprowadzonym badaniu nie ustalono związkupomiędzy stosowaniem metotreksatu a zwiększoną częstością występowania chłoniaków.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość.Niezbyt często: pancytopenia.

Bardzo rzadko: agranulocytoza, silne zahamowanie czynności szpiku kostnego, zaburzenialimfoproliferacyjne (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”).Częstość nieznana: eozynofila

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Reakcje alergiczne, wstrząs anafilaktyczny, hipogammaglobulinemia.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często: ujawnienie się cukrzycy.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: Depresja, splątanie.Rzadko: Zmiany nastroju.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy, zmęczenie, senność. Niezbyt często: zawroty głowy

Bardzo rzadko: ból, osłabienie mięśni lub parestezje/niedoczulica, zmianyw odczuwaniu smaku (metaliczny posmak), drgawki, odczyn oponowy, ostre aseptyczne zapalenieopon mózgowo-rdzeniowych,porażenie.

Częstość nieznana: encefalopatia/ leukoencefalopatia

Zaburzenia oka

Rzadko: zaburzenia widzenia.

Bardzo rzadko: osłabienie wzroku, retinopatia.

Zaburzenia serca

Rzadko: zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada serca.

Zaburzenia naczyniowe

Rzadko: hipotonia, incydenty zakrzepowo-zatorowe.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc częstoz towarzyszącą eozynofilią. Objawy wskazujące na możliwość ciężkiego uszkodzenia płuc(śródmiąższowe zapalenie płuc): suchy, nieproduktywny kaszel, duszność i gorączka.Rzadko: zwłóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii, duszność i astmaoskrzelowa, wysięk opłucnowy.

Częstość nieznana: Krwawienie z nosa, krwawienie pęcherzykowe.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności, zmniejszenie łaknienia,ból brzucha.

Często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka.Niezbyt często: owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego, , zapalenie jelit, wymioty,zapalenie trzustki.

Rzadko: zapalenie dziąseł.

Bardzo rzadko: krwawe wymioty, krwawa biegunka, ostre rozdęcie okrężnicy.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (patrz punkt 4.4)

Bardzo często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT,AspAT, fosfatazy alkalicznej i zwiększenie stężenia bilirubiny).

Niezbyt często: marskość wątroby, zwłóknienie i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, zmniejszeniestężenia albumin w osoczu. Rzadko: ostre zapalenie wątroby. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: osutka, rumień, świąd.

Niezbyt często: nadwrażliwość na światło, utrata włosów, wzrost guzków reumatoidalnych,owrzodzenie, półpasiec, zapalenie naczyń, opryszczkowe wykwity skórne, pokrzywka.Rzadko: wzmożona pigmentacja, trądzik, wybroczyny, podbiegnięcia krwawe, alergiczne zapalenienaczyń.

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespółLyella), nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje.Częstość nieznana: Łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza.Rzadko: złamania przeciążeniowe kości

Częstość nieznana: martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenie czynności nerek,zaburzenia mikcji.

Rzadko: niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia elektrolitowe.Częstość nieznana: Białkomocz.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pochwy.

Bardzo rzadko: zmniejszenie libido, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzeniamiesiączkowania, upławy.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko: gorączka, upośledzenie gojenia ran.

Częstość nieznana: astenia, martwica w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk

Występowanie i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstości podawaniaproduktu leczniczego, jednak ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po niewielkichdawkach, a zatem konieczne są regularne, częste kontrole stanu pacjenta.

Podskórnie podawane dawki metotreksatu są miejscowo dobrze tolerowane. Obserwowano jedyniełagodne, miejscowe reakcje skórne (takie jak: uczucie pieczenia, rumień, obrzęk, przebarwienia,świąd, silne swędzenie, ból) malejące podczas leczenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innychzaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczeniametotreksatem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309

strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 Przedawkowanie

a) Objawy przedawkowania

Działania toksyczne metotreksatu dotyczą głównie układu krwiotwórczego.

b) Zalecenia w przypadku przedawkowania

Folinian wapnia jest swoistą odtrutką, neutralizującą toksyczne działania niepożądane metotreksatu.

W razie przypadkowego przedawkowania, w ciągu godziny należy podać dożylnie lub domięśniowodawkę folinianu wapnia równą lub większą od przyjętej dawki metotreksatu. Dawkowanie należykontynuować do czasu zmniejszenia się stężenia metotreksatu w surowicy poniżej 10-7 mol/l.

W razie znacznego przedawkowania konieczne może być nawodnienie i alkalizacja moczu,zapobiegające wytrącaniu metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych.Metotreksatu nie można skutecznie eliminować za pomocą konwencjonalnej hemodializy ani dializyotrzewnowej. Wykazano skuteczną eliminację metotreksatu z ustroju po zastosowaniu doraźnej,powtarzanej hemodializy wysokoprzepływowej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki immunosupresyjneKod ATC: L04A X03

Przeciwreumatyczny produkt leczniczy przeznaczony do leczenia przewlekłych, zapalnych choróbreumatycznych oraz postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Produktimmunomodulujący i przeciwzapalny stosowany w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna.

Mechanizm działania

Metotreksat zalicza się do antagonistów kwasu foliowego, produktów leczniczych cytotoksycznychokreślanych jako leki przeciwmetaboliczne. Działanie polega na kompetycyjnym hamowaniureduktazy dihydrofolianowej i prowadzi do hamowania syntezy DNA. Jak dotąd nie ustalono czyskuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłegozapalenia wielostawowego i choroby Leśniowskiego-Crohna wynika z działania przeciwzapalnego czyimmunosupresyjnego, ani w jakim zakresie wpływa to na zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężeniaadenozyny w miejscu zapalenia pod wpływem leczenia metotreksatem.

Międzynarodowe wytyczne kliniczne odnoszą się do metotreksatu jako leku drugiego wyboruw leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna u pacjentów, którzy nie tolerują lub nie odpowiadająna leczenie innym produktem immunomodulującym takim jak azatiopryna (AZA) lub 6merkaptopuryna (6-MP).

Zdarzenia niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem metotreksatuw skumulowanych dawkach w chorobie Leśniowskiego-Crohna, nie wykazały różnicy w profilubezpieczeństwa metotreksatu w porównaniu z obecnie znanym profilem. Z tego względu w innychwskazaniach takich jak choroby reumatyczne i nie reumatyczne (patrz punkty 4.4 i 4.6), należyprzedsięwziąć podobne środki ostrożności związane ze stosowaniem metotreksatu w leczeniu chorobyLeśniowskiego-Crohna.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym metotreksat wchłania się z przewodu pokarmowego. Podczas stosowaniamałych dawek (7,5 mg/m2 do 80 mg/m2 powierzchni ciała) średnia dostępność biologicznametotreksatu wynosi ok.70%, chociaż możliwe są znaczne różnice między - i wewnątrzosobnicze(25 - 100%). Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 1 - 2 godzin.Dostępność biologiczna po podaniu podskórnym, dożylnym lub domięśniowym jest podobna i wynosiniemal 100%.

Dystrybucja

Metotreksat w 50% wiąże się z białkami osocza. Po dystrybucji do tkanek duże stężenia(szczególnie w postaci poliglutaminianów) mogą utrzymywać się przez tygodnie lub miesiącew wątrobie, nerkach i szczególnie w śledzionie. W przypadku stosowania niewielkich dawekminimalne ilości metotreksatu przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Metabolizm

W przybliżeniu 10% dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest7-hydroksymetotreksat.

Wydalanie

Produkt leczniczy jest wydalany w większości w niezmienionej postaci, głównie przez nerkiw mechanizmie przesączania kłębuszkowego i czynnego wydalania w kanalikach proksymalnych.

Około 5 – 20% metotreksatu i 1 – 5% 7-hydroksymetotreksatu wydalane jest z żółcią. Występujew dużym stopniu w krążeniu wątrobowo-jelitowym.

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi średnio 6 – 7 godzin, jednak występuje znacznazmienność (3 – 17 godzin). Okres półtrwania może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu u pacjentówz kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy).

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenie czynności nerek powoduje istotne wydłużenie wydalania. Nie jest znany wpływ zaburzeńczynności wątroby na wydalanie.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat niekorzystnie wpływa na płodność, wykazujedziałanie embrio- i fetotoksyczne oraz teratogenne. Metotreksat wykazuje działanie mutagenne in vivoi in vitro. Ponieważ nie prowadzono konwencjonalnych badań rakotwórczości, a dane dotycząceprzewlekłej toksyczności u gryzoni są niejednoznaczne, metotreksat zalicza się do związkównieklasyfikowanych w zakresie działania rakotwórczego u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

W związku z brakiem badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszaćz innymi produktami leczniczymi.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celuochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Rodzaj opakowania:

Wstrzykiwacz zawierający ampułko-strzykawkę z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętą korkiemz gumy chlorobutylowej pełniącym funkcję tłoka, z zamocowaną igłą. Ampułko-strzykawka jestwyposażona w urządzenie do samodzielnego podawania.

Wielkości opakowań:

Wstrzykiwacze zawierające ampułko-strzykawkami po 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml,0,40 ml, 0,45 ml, 0,50 ml, 0,55 ml i 0,60 ml roztworu są dostępne w opakowaniach zawierającychpo 1, 4 lub 8 wstrzykiwaczy, każdy w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Sposób postępowania i usuwanie produktu leczniczego musi być zgodne z zasadami postępowaniaz lekami cytotoksycznymi oraz obowiązującymi lokalnymi przepisami. Pracownice personelumedycznego będące w ciąży nie powinny przygotowywać ani podawać produktu leczniczegoMethofill SD.

Unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku skażenia, zanieczyszczonąpowierzchnię natychmiast obficie spłukać wodą.

Wyłącznie do jednokrotnego użycia. Należy wykorzystać całą zawartość ampułko-strzykawki.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodniez lokalnymi przepisami.

Instrukcja podania podskórnego

Najbardziej odpowiednie miejsca do wstrzyknięcia obejmują:

- brzuch lub górną część uda, jeśli pacjent wykonuje wstrzyknięcie samodzielnie lub opcjonalnie tylnaczęść ramienia jeśli wstrzyknięcie wykonuje lekarz lub opiekun

1. Umyć dłonie mydłem z ciepłą wodą. 2. Wybrać miejsce wstrzyknięcia.

3. Oczyścić obszar wokół wybranego miejsca podania za pomocą wacika nasączonego alkoholem. Pozostawić do wyschnięcia.

4. Przed podaniem należy sprawdzić wizualnie kolor roztworu, zmętnienie lub obecność cząstek stałych.

5. Zdjęcie ochronnej plastikowej nakładki: aby zdjąć nakładkę należy ją przekręcić i pociągnąć do dołu.

Po zdjęciu nakładki nie należy dotykać osłony igły. Nakładkę należy wyrzucić i nie nakładać jej ponownie. Nie wykonywać wstrzyknięcia jeśli po zdjęciu nakładki wstrzykiwacz jest wciśnięty.

6. Przyłożyć wstrzykiwacz do wybranego miejsca wstrzyknięcia pod kątem prostym (90°). Wstrzyknięcia dokonać w ciągu 5 minut od zdjęcia ochronnej nakładki.

7. Naciskać tłok wstrzykiwacza, aż do podania całej dawki. Wstrzyknięcie wykonać z szybkością wygodną dla pacjenta. Nie zmieniać pozycji wstrzykiwacza w trakcie podawania leku.

8. Maksymalne wciśnięcie tłoka jest sygnalizowane charakterystycznym kliknięciem; pomarańczowa część dozownika staje się niewidoczna.

9. Po zakończeniu wstrzyknięcia widoczny jest żółty pierścień, który wskazuje blokadę osłonki igły.

Graficzna instrukcja podania podskórnego jest zamieszczona w ulotce dla pacjenta.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.ul. Taśmowa 7

02-677 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

7,5 mg: 24262